實(shí)驗(yàn)室簡(jiǎn)介
前列腺癌是全球第三大腫瘤,，死亡率居全球前十。在我國(guó),，隨著人口老齡化及人民生活方式的改變,，前列腺癌發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì),。抗雄激素治療耐藥性,、免疫治療逃逸和腫瘤細(xì)胞譜系易變性和腫瘤異質(zhì)性等是當(dāng)今前列腺癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn),。實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)的主要學(xué)術(shù)創(chuàng)新和科研成果包括：
（一）研究細(xì)胞生存與凋亡抉擇和前列腺癌癥治療抗性的分子機(jī)理。1）開(kāi)創(chuàng)性地鑒定出在p53缺失細(xì)胞中DNA損傷引發(fā)凋亡的分子機(jī)理,，為有效治療廣泛存在的p53缺失性腫瘤指明方向。2）首次揭示PI3K/AKT抑制劑引起MAPK通路激活和抑制細(xì)胞凋亡的分子機(jī)理,，并鑒定出一個(gè)有效抑制MAPK激活的多肽分子,，使應(yīng)用PI3K/AKT抑制劑有效治療腫瘤成為可能, 解決了長(zhǎng)期未解的AKT與MAPK通路相互抑制的科學(xué)之謎。 3）顛覆性發(fā)現(xiàn)雄激素受體變異體（AR variant）產(chǎn)生的分子機(jī)制并開(kāi)創(chuàng)性地揭示雄激素受體非DNA結(jié)合活性在促進(jìn)前列腺癌抗雄治療耐受中的關(guān)鍵作用,，為治療激素抵抗性前列腺癌指明新方向,。這些創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)已發(fā)表在Science （2006）, Nature Communications （2021）, PNAS（2022），EMBO J（2017）等國(guó)際頂級(jí)和知名雜志上,。
（二）研究表觀遺傳因子和長(zhǎng)鏈非編碼RNA在調(diào)節(jié)染色質(zhì)功能,、基因沉默和腫瘤治療抗性中的作用機(jī)理。1）開(kāi)創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)表觀遺傳因子EZH2蘇氨酸磷酸化在異染色質(zhì)調(diào)控和基因沉默中的關(guān)鍵作用,首次揭示細(xì)胞如何在細(xì)胞迭代過(guò)程中維持表觀遺傳信息和細(xì)胞“身份”特征（cell identity）,該創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)隨后被世界頂級(jí)表觀遺傳學(xué)家和腫瘤分子生物學(xué)家Danny Reinberg,，Yi Zhang和Mien-Chie Hung實(shí)驗(yàn)室所證實(shí)（Nature Cell Biol. 2010; Genes&D 2010; JBC 2021）,。2）首次闡明BRCA1如何調(diào)控EZH2在異染色質(zhì)、基因沉默和腫瘤耐藥性等方面的關(guān)鍵作用,，從而首次將BRCA1的腫瘤抑制功能與表觀遺傳表型及功能相聯(lián)系,。3）長(zhǎng)連非編碼RNA FTO-IT1在抑制mRNA N6-甲基腺苷修飾（N6-methyladenosine (m6A)和p53腫瘤抑制活性中起至關(guān)重要的作用，開(kāi)創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)了p53腫瘤抑制信號(hào)通路失活的嶄新途徑。這些創(chuàng)新性成果已發(fā)表在Nature Cell Biology（2010）,，Molecular Cell （2023）,，EMBO J等國(guó)際權(quán)威期刊上。
（三）揭示前列腺癌免疫治療抗性（免疫“冷”(“immunologically cold”)腫瘤）分子機(jī)理的先驅(qū),。1）開(kāi)創(chuàng)性地闡明了腺癌特質(zhì)調(diào)節(jié)因子FOXA1在抑制前列腺癌等腫瘤中固有免疫活性的重要作用,，從而揭示腺癌為免疫“冷”腫瘤的分子機(jī)制。2）首次闡明前列腺癌細(xì)胞中高度磷酸化的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（RB）具有高度抑制腫瘤免疫檢查點(diǎn)基因PD-L1轉(zhuǎn)錄表達(dá)的作用,，并揭示CDK4/6激酶抑制劑在腫瘤免疫治療抗性的關(guān)鍵作用,。這些創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)已發(fā)表在Molecular Cell 和Journal of Clinical Investigation國(guó)際知名雜志上；不僅詮釋了為何前列腺癌這類(lèi)腺癌是免疫“冷”腫瘤,，而且世界著名科學(xué)家Frederick Dick在《Molecular Cell》上（2019 Jan 73:1-2）稱(chēng)贊該工作為免疫治療前列腺癌等免疫“冷”腫瘤開(kāi)辟了新思路,。
（四）研究突變型蛋白泛素降解因子與前列腺癌治療響應(yīng)與耐受及建立寡聚核苷酸蛋白降解復(fù)合物（O’PROTAC）技術(shù)。1）顛覆性發(fā)現(xiàn)雄激素受體（AR）是E3泛素連接酶SPOP的降解底物,，并首次發(fā)現(xiàn)AR激活的協(xié)同分子如BRD4和ERG以及雄激素合成調(diào)控蛋白17βHSD4都是SPOP的降解底物,。這些開(kāi)創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)完美地詮釋了SPOP突變前列腺腫瘤中雄激素受體活性異常升高之謎（見(jiàn)報(bào)道Cell 2015）以及SPOP突變前列腺腫瘤病人對(duì)抗雄治療異常敏感的特有臨床特征（見(jiàn)報(bào)道Clin Cancer Res 2018;Cell Reports 2021a, 2021b）。這一系列重大創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)不僅發(fā)表在Nature Medicine（2017）,、 Molecular Cell（2015）,、Cell Reports （2014）等國(guó)際知名雜志上。2）率先揭示 SPOP 突變阻斷DNA損傷同源重組修復(fù)和SPOP 突變前列癌基因組不穩(wěn)定性的分子基礎(chǔ),，并進(jìn)一步開(kāi)創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)SPOP 突變導(dǎo)致 DNA 復(fù)制過(guò)度激活及在 ATR 激酶抑制劑作用下引起復(fù)制災(zāi)難和合成致死,。這兩項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性工作不僅發(fā)表在國(guó)際著名期刊Science Advances和Nature Communications上，而且分別得到美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）和楊森制藥的資助而進(jìn)入多中心二期臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào): NCT05689021和NCT05828082）,。 3）率先在國(guó)際上創(chuàng)立first-in-class以寡核苷酸為基礎(chǔ)的可編程的寡核苷酸蛋白降解復(fù)合物 (O’PROTAC)技術(shù)（bioRxiv, March 9, 2021）,，使有效降解本來(lái)不易成為藥物靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄因子而治療腫瘤和其他疾病成為可能（Advanced Science， 2021）,，該研究成果已申請(qǐng)US/PCT專(zhuān)利4項(xiàng),。
